El grupo Biología Química de Mecanismos Regulatorios del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBIOBA, CONICET-MPSP) logró que se manipule la proteína PDK1, encargada de activar varias enzimas que promueven el crecimiento y supervivencia celular.
El equipo, liderado por el investigador del CONICET Ricardo M. Biondi, hace años estudia la estructura de PDK1, una proteína quinasa que cumple un rol fundamental en la señalización celular y que está muy vinculada con el crecimiento y supervivencia de las células cancerosas.
PDK1 cuenta con muchos sustratos -o proteínas- que activa a través de esta vía de señalización, y que en muchos tipos de cáncer esta vía se potencia, ayudando a que las células cancerígenas crezcan y sobrevivan descontroladamente, informó el organismo de investigaciones científicas.
“Es muy difícil hacer un fármaco que apague sólo a una de las proteínas, y si apagás a todas, se pueden desencadenar procesos tóxicos y los -a veces tan dañinos efectos secundarios”, afirma Mariana Sacerdoti, becaria doctoral del CONICET en el IBIOBA y primera autora de un estudio publicado en la revista Science Signaling, del grupo Science, que fue escogido para la cubierta del último número.
Utilizando un abordaje interdisciplinario que incluyó técnicas estructurales, bioinformáticas y de biología química, el grupo de investigación descubrió cuál es la forma 3D que adopta PDK1 cuando no fosforila a AKT (es decir, no lo activa), pero sí a otros sustratos.
Este mecanismo es crucial no sólo porque indica que se podría ‘apagar’ una proteína tan relevante en cáncer sin apagar otras, sino porque también encontraron una molécula con la que pudieron estabilizar esta conformación, logrando una inhibición de PDK1 sustrato selectiva. De apagarse el AKT se puede inducir la muerte en células cancerígenas porque dejan de recibir la señal de crecimiento.
“No estamos inhibiendo a la quinasa en su totalidad, sino que pudimos inhibir solo una partecita: la activación de este sustrato, mientras todas sus otras funciones tan importantes para la comunicación celular pudieron conservarse. Es la primera vez que se describe esta manera de inhibición sustrato selectiva de PDK1 respecto de AKT”, agrega Sacerdoti.
Entonces, a través de técnicas de biología química lograron bloquear selectivamente a PDK1, estudiar una proteína con dos dominios en solución para así sacar información de la estructura y relacionarla con una consecuencia funcional: no puede activar a su sustrato cuando se encuentra en la conformación específica que descubrieron.
En muchos tipos de cáncer se ve que esta vía de señalización está “más prendida” y PDK1 es una de las postas dentro de esa vía. En síntesis, dado que PDK1 activa varias quinasas que promueven el crecimiento y la supervivencia celular, estos resultados pueden proveer formas de manipular selectivamente la actividad de PDK1 para tratamientos futuros contra el cáncer.
En este estudio, el cual fue altamente interdisciplinario y colaborativo, también participaron Lissy Gross y Alejandro Leroux del IBioBA; Sebastián Klinke del IIBBA; Mariela Bollini, Pedro Aramendía y Victoria Cappellari del CIBION; así como también investigadores extranjeros de distintas instituciones internacionales como la clínica Universitaria de Frankfurt, el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), la Universidad de Oxford, la Universidad de Pittsburgh y la Universidad de Singapur.
AUNO-18-6-23
MS-SAM
